Une maladie génétique

La mucoviscidose est une maladie génétique qui affecte le gène CFTR.

Elle se transmet sur mode autosomique récessif.

Les porteurs sains (1 européen sur 30) n'ont aucun symptômes. La plupart des porteurs sains ignorent leur état.
Chaque parent porteur sain du gène transment soit le gène malade, soit le gène sain. La probabilité d'avoir un enfant atteint de mucoviscidose dans le cas d'un couple de porteurs sains est donc de 1 sur 4.

On consultera avec intérêt le dossier "la mucoviscidose" sur le site planete gène, ainsi que la rubrique "notion clés" sur le même site, avec des illustrations et des animations très parlantes sur la génétique en générale.

 

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Ci-dessous :

Extraits de : Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol Septembre 2001; Pascale Fanen, Afia Hasnain. Mucoviscidose et Gène CFTR.
http://atlasgeneticsoncology.org/Educ/CisticFibFr.html avec la permission de l' Atlas.

• V- Le gène CFTR et ses mutations
  
  V-1. introduction
  
  Le gène CFTR contient 27 exons s'étendant sur 250 kb du chromosome 7, en 7q31, et code un ARNm de 6,5 kb.
  
  V-2. La mutation DF508

• La mutation la plus fréquente, une délétion de trois nucléotides aboutissant à l'élimination de la phénylalanine en position 508 (DF508) rend compte de 70% des allèles CF.

• Il existe une grande hétérogénéité de répartition de cette anomalie, suivant un gradient nord-ouest/sud-est en Europe, avec, par exemple, 88% de DF508 au Danemark, 81% en Bretagne et 50% en Italie.

• Cette fréquence élevée dans les populations nord-européennes suggère l'existence possible 1- d'un important effet fondateur (un seul événement mutationnel survenu dans le passé) et 2- d'un avantage sélectif des hétérozygotes. Les hétérozygotes seraient protégés contre la déperdition hydrique et saline au cours des diarrhées dues à des toxines bactériennes. La protéine DF508 diminuerait par ailleurs l'entrée du germe pathogène dans l'épithélium intestinal assurant une protection vis à vis de l'infection.
  
  V-3. Spectre des mutations du gène CFTR

• Plus de 900 mutations ont été décrites ( http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/ ), dont quatre, hors DF508, représentent plus de 2% des cas. Toutes les autres mutations sont rares, voire détectées seulement dans une famille. La fréquence de certaines mutations varie énormément d'un groupe géographique à l'autre (ex:la mutation W1282X touche 48% des allèles CF chez les Juifs ashkénazes et seulement 2% des allèles CF totaux).

• Types de mutations: La majorité des défauts moléculaires du gène CFTR sont des mutations ponctuelles réparties comme suit: 42% de mutations faux-sens, 24% de microinsertions et microdélétions entrainant un décalage de la phase de lecture, 16% de mutations non-sens, 16% de mutations d'épissage et 2% de délétions d'un acide aminé. Quelques grandes délétions sont également rapportées.

• Transcrits délétés chez les sujets normaux: une des particularités du gène CFTR est l'existence de transcrits délétés d'un ou de plusieurs exons chez des sujets normaux. Ces transcrits sont dus à des anomalies conduisant à un épissage alternatif, dont le transcrit délété de l'exon 9 (9-). La présence ou l'absence de cet exon est corrélé avec un "polymorphisme" (5T, 7T ou 9T) de séquence de l'intron 8 situé près du site accepteur d'épissage. Si 7T ou 9T permet d'assurer un épissage normal à 90%, 5T ne permet de produire que 10 à 40% d'ARNm normal fonctionnel.
  
  V-4. Corrélations génotype-phénotype

• Environ la moitié des patients atteints de la mucoviscidose sont homozygotes pour la mutation DF508. A l'état homozygote, DF508 est associée à la forme classique de la maladie avec une augmentation des électrolytes dans la sueur, une insuffisance pancréatique et une atteinte des poumons le plus souvent sévère.

• Etant donné la fréquence élevée de DF508 (66 %), 40 % des patients sont hétérozygotes composites avec DF508 sur un allèle et une autre mutation du gène CFTR sur l'autre chromosome.

• D'une manière générale, la fonction pulmonaire, l'âge de début de la maladie et le taux de chlore sudoral sont peu corrélés à un génotype particulier.

• D'autre part , hormis pour l'état de la fonction pancréatique, la variabilité au sein d'une même fratrie laisse prévoir que le génotype seul du gène CFTR ne peut expliquer totalement le phénotype.

• Seule la mutation A455E (patients hétérozygotes composites DF508/A455E) a été associée à une atteinte pulmonaire modérée.
  - Une ou deux mutations faux-sens permettrait une fonction pancréatique conservée (PS ou pancreatic sufficiency), alors que deux allèles avec mutations d'épissage, non-sens, ou décalant la phase de lecture entrainent une insuffisance pancréatique (PI ou pancreatic insufficiency). Les patients ayant une mutation PI sur un allèle et une mutation PS sur l'autre allèle ont un phénotype PS; donc, avec une mutation PS permet une activité CFTR suffisante au niveau pancréatique.

• L'effet d'une mutation peut être modulé par une deuxième mutation héritée en cis sur le même allèle.

• Le polymorphisme de la séquence polypyrimidique de l'intron 8 module la pénétrance de certaines mutations.