Mechanisms and symptoms

Comme son nom l'indique,MUCOVISCIDOSE = MUCUS VISQUEUX, les glandes exocrines produisent en quantité anormale un mucus collant.
La mucoviscidose se traduit essentiellement par des troubles digestifs et respiratoires graves.

Au niveau respiratoire

Le mucus a habituellement un rôle protecteur.

Chez l'individu sain, les glandes contenues dans les parois des voies respiratoires des poumons produisent du mucus clair et fluide dans un but bien précis : contribuer à piéger la poussière et les bactéries que nous inhalons tous les jours. Le mucus clair est transporté vers le haut par les cil vibratiles jusqu'à la trachée, où il est avalé sans même qu'on s'en rende compte .
Chez les personnes atteintes de mucoviscidose, le mucus est épais et visqueux, et il est plus difficile pour les cils de le transporter hors des poumons. Le mucus épais s'accumule dans les voies respiratoires et les obstrue.
Ceci peut entraîner une rétention d'air, une obstruction des voies respiratoires et des infections répétitions qui vont dégrader les poumons.

 

                                   

 

 

MUCOVISCIDOSE : le mucus est épaissi, il n’est pas évacué et bloque le mouvement des cils

Epithélium respiratoire SAIN. Le tapis cillaire évacue le mucus.

Images obtenues au microscope électronique à balayage, Merci à Mme Puchelle et
M Zahm, INSERM514

 

Mécanisme de la maladie

C'est le dysfonctionnement de la protéine CFTR qui est responsable de ces manifestations.

Ci-dessous, description de cette protéine et de ses fonctions, extraits de :

Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol Septembre 2001; Pascale Fanen, Afia Hasnain. Mucoviscidose et Gène CFTR.
http://atlasgeneticsoncology.org/Educ/CisticFibFr.html avec la permission de l' Atlas.

  • VI- La protéine CFTR et ses fonctions

    VI-1. Structure de la protéine

  • La protéine est composée de 1480 acides aminés.
  • Elle contient deux motifs répétés constitués chacun d'un domaine hydrophobe transmembranaire (TMD) contenant six hélices a et d'une importante région hydrophile contenant des séquences susceptibles de lier l'ATP (NBF ou Nucleotide Binding fold). Ces deux motifs sont reliés par un domaine cytoplasmique (domaine R) codé par l'exon 13, contenant de nombreux résidus chargés et la majorité des sites potentiels de phosphorylation (substrats probables des protéines kinases A et/ou C)

    .



    Figure 1: Structure prédictive de la protéine CFTR, díaprès Riordan et al. 1989 - Pascale Fanen.

  • Une homologie de séquence primaire existe avec les membres d'une famille de protéines membranaires, la famille des transporteurs ABC (ATP-binding cassette) qui transportent activement des substrats au travers des membranes cellulaires, l'hydrolyse de l'ATP fournissant de l'énergie à ce transport.

    VI-2. Fonctions de la protéine

    VI-2.1. Fonction canal Cl-

    La première hypothèse postulait que la protéine CFTR était un canal Cl-. Cette hypothèse était compatible avec le défaut de perméabilité aux ions Cl- de la membrane apicale des épithéliums CF. L'autre hypothèse proposait que la protéine CFTR n'était pas un canal ionique mais qu'il agissait sur la régulation des canaux Cl- soit en s'y associant, soit en transportant, hors ou dans la cellule, un facteur régulateur des canaux Cl-.
    Les données expérimentales ont procuré des preuves irréfutables de la fonction canal Cl- de la protéine CFTR.

    VI-2.2. La protéine CFTR, une protéine multi-fonctionnelle

    Les découvreurs du gène CFTR ont baptisé son produit "régulateur transmembranaire d'une conductance". En effet, la protéine CFTR régule d'autres canaux, le canal Cl- à rectification sortante, le canal Na+ épithélial, et au moins deux canaux K+appartenant à la famille de canaux K+ à rectification entrante.
    D'autres fonctions, indépendantes de la régulation des canaux, ont été décrites: transport d'ATP, modulation des phénomènes d'exocytose/endocytose, régulation du pH des organelles intracellulaires....

    .



    Figure 3: CFTR, une protéine multifonctionnelle, díaprès Schwiebert et al. 1999 - Pascale Fanen.

    VI-3. Corrélations des mutations du gène CFTR avec la fonction canal Cl-

    Les anomalies moléculaires ont des conséquences variables sur la protéine CFTR et sa fonction. Une classification de ces anomalies par rapport à la fonction canal Cl- aété proposée (Figure 2):

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    Figure 2: Classification des mutations du gène CFTR, díaprès Welsh & Smith, 1993 - Pascale Fanen.

     

    VI-3.1. Classe 1 : mutations altèrant la production de la protéine. Ces mutations résultent en une absence totale ou partielle de la protéine. Cette classe inclut les mutations non-sens et celles qui produisent un codon stop prématuré (anomalies d'épissage et mutations décalant la phase de lecture). Dans certains cas, l'ARNm muté est instable et ne produit pas de protéine. Dans les autres cas, la protéine anormale produite sera probablement instable et rapidement dégradée. C'est ce qui se produit quand la protéine est tronquée ou contient des séquences aberrantes (anomalies d'épissage ou de décalage de la phase de lecture). Sur le plan fonctionnel, ces mutants devraient conduire à une perte de la conductance au Cl- du canal CFTR dans les épithéliums atteints.

    VI-3.2. Classe 2 : mutations perturbant le processus de maturation cellulaire de la protéine. De nombreuses mutations altèrent la maturation de la protéine et son ciblage vers la membrane plasmique. Ainsi, la protéine est soit absente, soit présente en quantité réduite dans la membrane apicale. Les mutations de cette classe représentent la majorité des allèles CF (ex: DF508).

    VI-3.3. Classe 3 : mutations perturbant la régulation du canal Cl-. Ces mutations sont le plus souvent situées dans les domaines de liaison à l'ATP (NBF).

    VI-3. 4. Classe 4 : mutations altérant la conduction du canal Cl-. Certains segments des domaines transmembranaires participent à la formation du pore ionique. Les mutations faux-sens situées dans ces régions produisent une protéine correctement positionnée qui présente une activité canal Cl--AMPc dépendante. Mais les caractéristiques de ces canaux sont différentes de celles du canal CFTR endogène avec une diminution du flux d'ions et une sélectivité modifiée.

    VI-3. 5. Classe 5 : mutations altérant la stabilité de l'ARNm CFTR.

    VI-3. 6. Classe 6 : mutations altérant la stabilité de la protéine mature.