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LES ESSAIS CLINIQUES

L'essai clinique est l'étape indispensable qui permet de valider, ou non, l'intérêt d'un dispositif dans le traitement de la mucoviscidose. Il est indispensable pour que les médecins puissent à terme le prescrire pour les patients qui en ont besoin.

L'expression diverse de la maladie suivant les patients et leur nombre restreint rend difficile la constitution d'un groupe homogène pour permettre une exploitation statistique fiable des résultats.

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La mise en oeuvre d'essais thérapeutiques nécessite l'application d'une méthodologie rigoureuse associée au respect des contraintes d'ordre pratique. Ainsi, on peut différencier plusieurs phases d'évaluation clinique d'un traitement avant une autorisation de mise sur le marché (A.M.M.). Le respect de ces phases dans l'expérimentation du médicament permet d'étudier à la fois la toxicité, l'efficacité, les paramètres pharmacocinétiques et le différentiel d'efficacité par rapport au traitement de référence.

I- LES PHASES DE L'ESSAI THERAPEUTIQUE

PHASE I

C'est le premier essai d'application d'un traitement chez l'homme. Cette phase permet de déterminer la tolérance et/ou la pharmacocinétique du produit, paramètres indispensables à la réalisation d'essais de phase II. Dans la plupart des spécialités médicales, la Phase I consiste à administrer la nouvelle molécule chez un petit nombre de volontaires sains, et d'étudier les paramètres pharmacologiques de cette molécule. En Cancérologie, cette phase est réalisée chez des malades pour lesquels toutes les thérapeutiques mises en oeuvre dans le passé ont échoué (Figure 1).

PHASE II

Une fois les paramètres pharmacocinétiques et/ou la dose toxique connue, la Phase II permet de tester l'efficacité et la tolérance du produit utilisé à dose thérapeutique en l'administrant à un nombre limité de malades (20 à 25 patients). Ce nombre doit être suffisant pour une exploitation statistique des résultats afin d'extrapoler ces données à la population des malades atteints de la même affection.

PHASE III

C'est une phase comparative, l'efficacité du nouveau médicament est comparée à l'activité d'un produit de référence (ou d'un placebo). Le nouveau produit ou la nouvelle association médicamenteuse est pratiquement toujours comparée à une thérapeutique ayant déjà fait la preuve de son efficacité. Cette phase nécessite en général des échantillons de patients de plus grande importance (200 à 400 malades, parfois 1000 malades ou plus dans chaque groupe). La taille de l'échantillon est alors fonction de la différence attendue entre les 2 traitements.

PHASE IV

Elle se situe après l'A.M.M. et consiste à détecter les effets secondaires rares qui surviennent sur toute la population des patients traités par le produit. C'est le travail de Pharmacovigilance qui est effectué par tous les centres régionaux de Pharmacovigilance de France. Les études de phase IV reprennent en général la méthodologie des études épidémiologiques et ce sont soit des études cas-témoins, soit des études de cohorte prospectives ou rétrospectives. Elles se font le plus souvent à l'instigation du laboratoire pharmaceutique ou d'organismes de recherche lorsque les systèmes de pharmacovigilance ont répertorié des cas de toxicité similaires faisant suite à l'administration d'un même traitement.

II- LE CADRE LEGAL

Les essais thérapeutiques chez l'homme sont régis par un certain nombre de lois internationales ou nationales comme la Déclaration d’Helsinki ou de Tokyo. En France, une loi sur la protection des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales (dite loi "Huriet") voté en 1988 et plusieurs décrets et arrêtés ultérieurs établissent le cadre légal de la réalisation des essais. Le rôle de cette loi, comme l'indique son titre, est de protéger les personnes participantes à une recherche biomédicale mais aussi de s'assurer de la qualité scientifique de ces recherches. Ces textes précisent la définition et les devoirs des différents acteurs initiant une recherche dans le domaine biomédical. Ils prévoient, de plus, la mise en place de Comité Consultatif de Protection des Personnes participant à la Recherche Biomédicale (CCPPRB) dont l'avis est nécessaire avant de commencer un essai.

III- LA REALISATION DE L’ESSAI

La réalisation d'un essai thérapeutique se fait en trois grandes étapes :

1. - L’élaboration du protocole: c'est l'étape de réunion, de réflexion entre les médecins et les statisticiens pour concevoir et rédiger ce support écrit de la recherche qu'est le protocole. Le protocole une fois terminé devra être soumis à l'approbation d'un CCPPRB ayant son siège dans la région où l'investigateur coordonnateur exerce son activité. Le rôle du CCPPRB est de s'assurer que le projet de recherche satisfait aux conditions fixées par la loi. Il se prononce sur la rigueur scientifique de l'étude et sur la garantie des droits des personnes participantes. La réponse du CCPPRB doit se faire dans un délai maximum de 5 semaines, elle doit être écrite et motivée si l'avis est défavorable.
2. - L’activation et le suivi et l’essai : c'est la mise en route de l'étude, le recueil des données observées chez les patients et le contrôle de la validité de ces données. La recherche peut débuter immédiatement après que le CCPPRB a émis un avis favorable sur l'étude et que le promoteur a envoyé une "lettre d'intention" au ministre chargé de la santé.
3. - L'analyse des résultats : consiste à faire l'exploitation statistique des données grâce à l’informatique et à répondre à la question posée dans l’objectif de l’essai (efficacité et tolérance du traitement).

A- Méthodologie générale

La mise en route et le suivi d'un essai thérapeutique ne se conçoit pas sans l'élaboration en premier lieu d'un protocole. Le mot protocole est souvent employé dans les services pour désigner la manière d’administrer une thérapeutique : "protocole antipyrétique", "protocole antinauséeux"...

Dans le cadre de l'essai thérapeutique, il s’agit d'une notion fondamentalement différente ; le protocole de recherche clinique ou d’essai thérapeutique se présente comme un document écrit de plusieurs pages comprenant l'objectif de l’essai, les critères d'inclusion et d'exclusion des patients dans l’essai, les différentes situations dans lesquelles la posologie du traitement doit être modifiée, etc. Il doit permettre à l’investigateur et à l'équipe soignante de tout connaître sur l’essai thérapeutique qui est programmé chez le patient.

L'élaboration du protocole est une étape très importante pour le bon déroulement d'un essai thérapeutique. Le médecin responsable de l’essai et son équipe doivent déterminer avec précision l'objectif de l'étude et envisager toutes les situations susceptibles de survenir au cours de l’essai ainsi que les réponses pratiques adaptées.

Le protocole doit être particulièrement clair car il est un des moyens de communication entre le centre coordonnateur de l'essai et l’investigateur sur le terrain.

Les différents chapitres du protocole sont les suivants :

• a- La formulation du problème : c'est l’objectif de l'essai, il diffère selon le type d'essai (phase I, II, III ou IV). Une étude bibliographique est effectuée, regroupant l'ensemble des publications au plan international ayant traité du même sujet de recherche. Ce travail est indispensable pour justifier le bien fondé de l'objectif de l'essai.

Bien définir la formulation du problème comprend de préciser la thérapeutique mise à l'étude, la pathologie pour laquelle ce traitement est indiqué et les conditions de son administration (en première intention, après une intervention chirurgicale...). Ces conditions devront être reproductibles pour l'utilisation future de cette thérapeutique en dehors de l'essai.

• b- Le critère de jugement : l'efficacité du traitement doit être évaluée par un ou plusieurs critères de jugement. Le critère de jugement est le plus souvent unique, car l'essai doit répondre en priorité à une seule question. Si plusieurs questions sont posées, on distinguera le critère de jugement principal des critères de jugement secondaires. C'est sur les résultats attendus du critère principal que sont posées les hypothèses statistiques et que se calcule le nombre de sujets requis pour l'essai. Au terme de l'essai, si le nombre de sujets inclus est au minimum celui qui a été prédéfini et que les résultats sont identiques ou meilleurs aux résultats attendus, il est licite de conclure à l'efficacité du traitement sur notre critère de jugement principal. A l'opposé, si le traitement ne montre pas de différence statistiquement significative sur les critères secondaires, il n'est pas possible de conclure à l'identité des traitements sur ces critères car l'essai n'a pas été construit pour les tester.

Les critères utilisés sont de deux ordres :

1. les critères quantitatifs : ils sont mesurables donc le mode de mesure se doit d'être précis, fiable et reproductible chez tous les patients
2. les critères qualitatifs : ils sont obtenus par l'interrogatoire du patient ou l'appréciation du médecin

Le choix du critère de jugement est essentiel.

• c- Le choix des malades : il se fait selon la pathologie concernée. Le protocole doit décrire avec rigueur les conditions d'inclusion et d'exclusion des patients dans l'essai thérapeutique.

La formulation et surtout le respect de ces critères permettent la constitution de groupes homogènes de patients.

Cette homogénéité entre les groupes (phase III) est importante pour deux raisons. La première afin d'éviter de mettre en doute les résultats d'une étude après constat d'un non respect des critères d'éligibilité entraînant la non comparabilité des groupes étudiés. La seconde repose sur des considérations d'ordre statistique. Dans la mesure où plus la population éligible est homogène, moins la variabilité de la réponse est importante, on démontre que la probabilité d'obtenir une différence statistiquement significative entre les groupes est augmentée.

Cette nécessité de recruter une population homogène pose le problème d'inférer les résultats de l'étude à l'ensemble de la population malade. En effet, en toute logique, la preuve de l'efficacité d'un traitement n'est acquise qu'aux sujets ayant les caractéristiques d'éligibilité de l'étude. La question est de savoir si, plus tard, la population de distribution du médicament profitera réellement de ce traitement

• d- La définition des traitements évalués : le protocole définit les conditions d'administration du traitement, la posologie, la voie d'administration, la forme galénique et les horaires des prises.

Il doit également énumérer les médications dont l'association au traitement est possible ou non afin de limiter les interférences qui pourraient augmenter ou diminuer l'efficacité de la thérapeutique à l'étude.

Il notifie également les modifications de posologie autorisées en fonction de la réaction du patient à la toxicité du produit

• e- Le plan d’expérience : on doit pouvoir trouver dans le protocole le nombre de groupes de patients (phase II : 1 groupe, phase III : 2 ou plusieurs groupes) et le type de calcul statistique prévu sur les données recueillies. Il peut aussi s'agir de plans expérimentaux particuliers comme les essais croisés (cross-over) ou les plans factoriels.

Dans un essai comparatif classique (phase III), on constitue des groupes parallèles (recevant donc un traitement différent) qui seront comparés ensuite.

• f- L'allocation du traitement : cette phase consiste à déterminer quel traitement va être administré à un patient donné. Dans un essai de phase III (comparatif), cette allocation est réalisée par tirage au sort (randomisation) afin d'éviter les biais liés à la connaissance a priori du traitement. Le traitement administré peut être connu par le médecin et le patient, l'essai est dit "essai réalisé en ouvert", soit connu du seul médecin et l'essai est dit en "simple insu", soit connu ni du médecin, ni du patient et l'essai est dit en "double insu".
• g- Le nombre de sujets : il est fondamental de calculer avec précision le nombre de sujets à inclure dans l'essai. En phase III, la différence d’efficacité attendue entre les deux traitements testés sert à calculer ce nombre de sujets. Plus la différence d’efficacité estimée entre les deux traitements est faible, plus le nombre de sujets à inclure est important pour montrer une différence significative. A l'opposé, si le traitement est très efficace, un petit nombre de patients suffit pour un résultat statistiquement significatif.
  
• h- Le déroulement pratique de l’essai: le protocole établit la séquence d'événements de l'essai, le rythme des convocations en consultation et des examens paracliniques que le patient doit suivre.

Pour faciliter l'application du protocole un schéma synthétique est rédigé récapitulant l les bilans prescrits et les informations à communiquer au centre coordinateur de l'essai ; c’est le Manuel d'Opérations.

B- Recueil de l’information

Les bordereaux sont le support écrit de l’information recueillie par les médecins investigateurs sur leurs patients. Leur conception doit répondre à des impératifs de clarté et de facilité d'emploi tant pour celui qui aura la charge de les remplir (le médecin investigateur) que pour ceux qui les interpréteront (les opérateurs de saisie et le centre coordinateur qui assure l'exploitation informatique).

Les bordereaux représentent la seule source d’information sur le patient et l'investigateur pour le centre coordinateur ; ils doivent donc comprendre :

- une identification claire de l'investigateur,

- une identification codée du patient (pour respecter la confidentialité des données médicales) mais suffisamment précise pour pouvoir retrouver le dossier du patient lors du contrôle de données semblant peu valides,

- une identification du type de bordereau (inclusion, déclaration, évaluation, surveillance).

Les bordereaux doivent permettre :

- une gestion informatisée par un système de codes et d'index utilisés pour le classement des données,

- les opérations de dénombrement et de calculs statistiques sur les valeurs des différents critères (qualitatifs ou quantitatifs) observés chez le patient.

Des procédures de contrôle sont nécessaires afin de garantir la validité des données recueillies. Ces procédures sont organisées à différents niveaux du recueil de l'information:

- la saisie informatique doit être double avec confrontation des deux saisies,

- des Attachés de Recherche Clinique (ARC) sont mandatés pour vérifier dans les établissements hospitaliers les données manquantes ou incohérentes. Ils peuvent de plus pratiquer des contrôles de qualité en vérifiant sur place un ou plusieurs dossiers au hasard,

- des contrôles de cohérence et de vraisemblance informatisés sont programmés. Ils permettent de sortir automatiquement des demandes d'information aux médecins investigateurs dont les bordereaux contiennent des données manquantes ou aberrantes.

C- Organisation

La réalisation de tels essais nécessite la mise en place de structures particulières et d'équipes spécialisées assurant la coordination du projet (Centre Coordinateur). Ce centre assure, grâce à un système informatique, le recueil des données, leur contrôle et l'analyse statistique qui permettra de conclure.

L’investigateur est le médecin qui réalise la recherche clinique dans un établissement et l’investigateur principal celui qui assume la responsabilité scientifique de l'essai.

Au sens de la loi Huriet, le promoteur est la personne morale qui est à l'origine de l'essai.

L'exigence de qualité est un impératif éthique qu'il faut garder en mémoire lors de la réalisation de tout essai thérapeutique chez des êtres humains malades ou volontaires sains. Les principes méthodologiques, s'ils peuvent paraître lourds à mettre en oeuvre, sont les garants de l'éthique médicale par la qualité qu'ils assurent. La réalisation d'essais thérapeutiques est, de plus, une recherche onéreuse dans la mesure où elle implique un grand nombre de personnes et une technologie performante (moyens informatiques et de communication